脑小血管病中除了与年龄和高血压等危险因素相关的脑小血管病、遗传性和散发性脑淀粉样血管病 CAA，还有很重要的一大类就是遗传性脑小血管病，包括：CADASIL、CARASIL、CARASAL、MELAS、Fabry、COL4A1/2、AD-RVCL、CRMCC 等。
我们对 CADASIL、CARASIL、MELAS 可能比较熟悉。本文主要介绍遗传性脑小血管病中相对少见的一种 —— COL4A1/2 脑小血管病，希望大家能对 COL4A1/2 有一个初步的认识。
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概述
COL4A1 和 COL4A2 是编码 IV 型胶原的基因，IV 型胶原是全身血管基膜的构成部分。由于 IV 型胶原合成异常，导致细胞内外缺陷IV 型胶原异常沉积，致使血管基膜不稳定及小血管脆性增加，在一定条件下引发出血。
COL4A1 和 COL4A2 的错义突变或无义突变导致常染色体显性脑小血管病，发生卒中的平均年龄是 30～40 岁，出血性卒中是缺血性卒中的 2 倍（脑出血大多深部出血，与 CAA 的皮层出血不同），在新生儿和幼儿期可因为脑出血造成脑穿通畸形或脑裂畸形；
其他表现包括：脑动脉瘤、蛋白尿、肾功能不全、肝肾囊肿、视网膜动脉迂曲、局灶性视网膜出血、早发白内障、眼前段发育异常，对于高度怀疑 COL4A1/2 脑小血管病的患者应予基因检测确诊。
COL4A1 基因不同的突变部位可引起不同的临床表现。如脑小血管病大部分因 COL4A1 错义突变导致甘氨酸置换为其它不同的氨基酸所致，如果这种突变发生在 24 和 25 号外显子，则可发生 HANAC 综合征（遗传性血管病、肾病、动脉瘤和痉挛综合征）；如果 COL4A1 的 3’ 未翻译区 mir-29 和 microRNA 的结合部位发生突变则导致 PADMAL（桥脑常染色体显性微血管病和脑白质病）。
总结如下：
1）COL4A1 的 NC1 突变：产前脑出血、脑穿通畸形；
2）COL4A1 的 CB3 突变：遗传性血管病、肾病、颅内动脉瘤、痛性筋挛综合征；
3）COL4A1 的 3·-UTR 突变：早发性脑桥梗死——PADMAL（mir29）。
COL4A1/2 的许多突变携带者，很难与其他疾病鉴别，应注意 MRI 的早期变化，如脑出血造成脑穿通畸形、在一级/二级亲属或发生早发脑桥梗死的患者中，原因不明的深部脑出血或白质病变，伴有颈动脉虹吸段多发性颅内动脉瘤。
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举例
1）35 岁男性，婴儿时期偏瘫既往史。MRI 提示 T2/FLAIR 弥散性白质病变和脑穿通畸形（图 1）。这种脑穿通畸形通常是新生儿期出血导致的。
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图 12）63 岁男性，FLAIR 提示弥散性白质高信号改变（图 2）。箭头示颈内动脉虹吸段梭型动脉瘤。
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图 2
3）PADMAL：临床特征是成人早发型桥脑梗死和早期死亡（图 3）。
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图 34）37 岁，男性，33 岁时因脑出血致右侧偏瘫，4 年后因右侧颈内动脉远端狭窄致急性脑梗塞，右侧颈动脉小动脉瘤，含铁血黄素沉积（图 4）。图片
图 4
5）60 岁，女性，脑白质高信号，尾状核及脑白质出血，肾囊肿，视网膜血管迂曲（图 5）。
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图 5
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何时考虑 COL4A1 突变？
1）不明原因的深部脑出血。特别是青少年早期起病，合并弥漫性白质病变。
2）不明原因的脑出血，出现其他神经系统外症状，包括视网膜出血、先天性或青少年白内障。或家族成员出现上述疾病。
3）不明原因的双侧对称性白质病变，伴有一项上述的神经系统外疾病，或家族成员出现上述疾病。
4）无高血压病史出现颅内动脉瘤，伴有弥漫性白质病变，特别是在青年患者。
5）任何婴儿期偏瘫或不明原因的脑穿通畸形。
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治疗策略
1）不推荐在 COL4A1/A2 基因小血管病中使用抗血小板和抗凝治疗。
2）不推荐在 COL4A1/A2 基因小血管病中进行静脉溶栓。
3）应避免头部受伤或过度长时间运动的高风险体育活动。
4）对于怀有 COL4A1/A2 基因突变胎儿的分娩妇女，应考虑剖腹产。
作者简介
王明月，江西省人民医院神经科副主任医师，中南大学湘雅医学院毕业，第一作者核心 7 篇，第一作者和通讯作者 SCI 3 篇，曾在墨尔本大学，萨萨里大学研修。
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